流行病学研究方法（流行病学四种研究方法）

流行病学研究方法(四种流行病学研究方法)暖心先生原创2020-12-26 18:00:00

潘安:华中科技大学同济医学院公共卫生学院教授

简介:主要从事营养流行病学和慢性代谢流行病学的研究。近年来主持和参与了国家基金、科技部R&D重点项目、新加坡卫生部NMRC、美国国立卫生研究院(NIH)等多项科研项目。，并在营养流行病学和慢性病方面取得了一系列杰出的研究成果。

在国际权威期刊上共发表SCI论文170余篇，总影响因子超过1200，引用超过7600次，h指数47。第一作者或通讯作者的文章超过70篇，包括N Engl J Med、JAMA、Cell Metab、PLoS Med、JAMA Intern Med、JAMA Psychiatry、Circulation、Lancet Diabetes & Endocrinol、Diabetes Care等。曾任《Am J Clin Nutr》、《营养与代谢》、《BMC内分泌失调》等杂志副主编。他曾受邀为《英国医学杂志》、《美国医学会杂志》、《柳叶刀》、《BMJ》、《循环》、《糖尿病护理》、《美国临床营养杂志》等国际顶级杂志审稿。150多次，并多次应邀在国内外会议上发言。

大家好，我是华中科技大学同济医学院公共卫生学院的潘安。非常感谢你提供这样一个交流平台。今天，我也很高兴有机会和大家分享我们课题组近年来在慢性病流行病学领域的一些工作。

目前，慢性非传染性疾病已经成为国民健康的主要杀手，也给个人、家庭、社会和国家造成了沉重的经济负担。因此，重大慢性病的早期预防和控制已成为公共卫生领域的巨大挑战。

重大慢性病的防控离不开流行病学等学科提供的证据。今年的新冠肺炎疫情也让我们对流行病学有了初步的了解。

在流行病学研究中，主要的方法可以简单地分为两类:描述性研究和分析性研究。

描述性研究侧重于疾病在人群中的分布特征，包括事件、人物、时间、地点等基本要素。例如，当我们追查新冠肺炎案件的来源时，这些内容需要仔细询问。描述性研究主要包括生态学研究、案例报告和案例系列以及横断面调查。

分析性研究的主要目的是研究疾病的原因，包括病例对照研究和队列研究。此外，临床干预研究不仅可以研究疾病的原因，还可以广泛用于评估干预措施的效果。

从证据层面看，前瞻性队列研究占有重要地位。大样本、多中心的前瞻性队列研究为我们制定更有效的重大慢性病防治策略提供了科学依据。

在病因学研究中，病例对照研究非常常见。根据疾病的状态，纳入研究对象，寻求病例与对照的各种暴露因素的差异，以表明是否可能存在相关性。

但病例对照研究有一个明显的缺陷，尤其是涉及到生物样本时，即生物样本等资料是在疾病发生后收集的，因此暴露到结局之间的时间顺序不明确，因果关系的证据较弱。

与这项队列研究相反，人们主要根据他们的暴露状态被选择进入研究，并进行长期随访，以收集随访过程中发生的新病例的信息。因此，队列研究可以观察疾病进程，计算发病率，其暴露状态是自选的，可以在随访过程中不断更新。

队列研究的两个最重要的优势是可以研究多种暴露因素和多种结果，这对于许多慢性病来说至关重要。另外，队列研究的时间顺序清晰，因果论证的证据充分。因此，前瞻性队列研究是阐明疾病因果关系、构建预测预警模型最可信的方法之一。

近年来，国家也非常重视队列研究，加大投入建设百万自然人和患病人队列。

在流行病学研究领域，目前有两个最重要的进展。

首先，传统流行病学侧重于暴露因素和结果之间的关系，但缺乏对原因和中间变量的足够了解。

近年来，随着组学技术的快速发展，系统生物学与人群队列相结合的系统流行病学应运而生。这将有助于我们深入了解疾病在人群中的发生规律和机制，从而帮助我们更好地预防和治疗疾病，这已经成为精准医学的一个基础。

另外，慢性病是积累和长期发展的结果。在人类的生活过程中，我们不断受到周围环境因素和自身生活方式的影响。越来越多的研究证实，慢性病的发生受成年早期、青春期、儿童期甚至更早的胎儿期的影响。因此，生命周期流行病学越来越受到重视。

接下来，我想介绍一下我和我的研究小组近十年来在队列研究中所做的一些工作。由于时间有限，我只介绍几个有代表性的研究。

2009年去哈佛大学做博士后研究的时候，我在营养系Walter Willett教授和Frank Hu教授的研究组里，第一次接触到一个大型的前瞻性队列，体会到队列研究的魅力。

哈佛大学公共卫生学院自20世纪70年代和80年代以来，建立了一个由三名医务人员组成的队列研究。这些研究的样本量巨大，随访每两年更新一次，他们饮食的数据每四年更新一次。因此，这些队列研究提供了大量的暴露和结果数据。

我当时的研究课题主要集中在营养流行病学领域。营养流行病学是一门年轻的学科，Walter Willett教授可以说是这门学科的鼻祖和代表人物。在营养流行病学方面，他主要探索人群膳食摄入量的测量，以及营养成分、食物和膳食模式与疾病和健康之间的关系。

我的研究课题之一是探讨西方人摄入红肉与糖尿病的关系。

首先，通过传统分析，在控制了其他混杂因素，包括其他食物摄入后，我们发现红肉摄入与糖尿病呈正相关。

也就是说，红肉吃得多的人与吃得少的人相比，患糖尿病的风险越来越大，这在三个队列中有非常一致的趋势。

那么，在得到这样一个关联结果之后，我们需要进一步思考。我们每个人每天摄入的能量其实是固定的。如果我们减少红肉的摄入，我们将不可避免地需要用其他食物来代替。

因此，我们进一步分析了用什么样的食物来代替红肉会更健康。研究还证实，用更多的植物蛋白衍生食品代替红肉，可以显著降低患糖尿病的风险。

同时，我们每个人的生活中都有固定的饮食模式，所以饮食习惯的改变也是需要考虑的因素。

因为哈佛队列研究的膳食数据每四年更新一次，我们有一个独特的机会来进一步分析如果我们在随访期间增加或减少红肉的摄入量会发生什么？

我们的分析也证实，增加红肉的摄入会显著增加患糖尿病的风险，而适当减少红肉的摄入是有益的。这进一步为膳食指南的制定和人们改变饮食习惯提供了依据。

当时，我们实际上做了一系列的膳食变化模式分析，我很高兴地看到，现在这种膳食变化分析越来越受到重视，并在其他队列中得到推广。

我们知道，吃饭其实很复杂。除了上面提到的量、质、变的分析，烹饪方法是否也会有影响？

我们最近的分析还发现，高温烹饪，特别是烧烤、烧烤和烘烤，无论是红肉还是鸡肉，都显著增加了糖尿病的风险，而且这种影响与摄入量无关，这可能与高温烹饪中产生的一些化合物如多环芳烃有关。

所以，下次我们午夜烧烤的时候，可能要考虑一下，或者适量，或者选择更健康的烹饪方式。

是糖尿病等慢性病的重要影响因素。当然，除了饮食，影响糖尿病的因素还有很多，如运动、吸烟、饮酒、环境污染、家族史等代谢性疾病。

为了进一步探索糖尿病在人群中的潜在机制，我们的研究组在过去几年中一直在进行糖尿病的代谢组学研究。

信息传递从DNA开始，最终产生各种蛋白质和代谢小分子，在体内发挥巨大作用，影响表型和功能。

通过在新加坡和中国的多个华人队列，我们发现了多个代谢小分子，尤其是支链氨基酸、芳香族氨基酸，以及一些脂类代谢产物，并构建了相应的代谢产物总分、代谢途径的变化以及预测预警模型。

同时，我们也在寻找与二型糖尿病发生相关的蛋白质生物标志物。我们进行了一些深入的研究，发现许多炎症因子、脂肪因子和肝脏因子，都可能与二型糖尿病有关。

有趣的是，几个因素之间存在性别差异，如FGF-21和RBP-4，以及二型糖尿病的风险，这些因素在女性中显著相关，但在男性中不相关。那么，这种性别差异也值得其他队列验证和进一步的基础研究。

近二三十年来，我国糖尿病患病率不断增加。目前，中国约有12%的成年人患有糖尿病，中国是世界上糖尿病患者最多的国家。而且糖尿病带来了沉重的医疗负担，其并发症严重影响了患者的生活质量。

遗憾的是，一项全国性的调查显示，我国糖尿病的知晓率和治疗率只有1/3左右，控制率不到一半。因此，我们的糖尿病防治工作仍有待提高。

探索我国糖尿病发生发展的影响因素，将为糖尿病的预防和控制提供科学依据和目标。

在前人研究的基础上，我们目前的研究工作主要集中在糖尿病的系统流行病学方面。在具有中国特色的前瞻性队列研究中，收集和整理了更多的组学数据，以便更好地了解糖尿病及其并发症的发生机制。

我们的队列跨度长达十余年，研究人群从血糖正常到空腹部血糖受损，再到糖尿病的发生及并发症的预后的全过程动态变化，为建立适合中国人群的糖尿病及并发症风险预测模型，寻找潜在的干预靶点提供了科学依据。

我院从2008年开始建立东风同济队列，包含东风汽车集团4万多名员工，每五年随访一次。

在此基础上，我们课题组主要针对纳入本队列的初诊糖尿病患者，包括2008年、2013年和2018年的初诊糖尿病患者，进行长期随访，并链接电子病历系统，获取其并发症的发病信息。

然后，在这个基础上，我们在2018年开始建立糖尿病特异性队列，现在我们已经纳入了4000多名糖尿病患者。在原来相对简单的数据基础上，每两年进行一次更详细的随访，全面收集患者的饮食及生活习惯、生活环境、社会环境、心理健康、认知功能、用药及治疗等信息，以及包括影像学资料在内的所有医院检查记录及结果，从而建立起一个信息完整的大数据平台。同时采集血液、尿液、粪便等生物样本。，以便我们将来进行多组学实验室测试。

目前，该队列继续包括新病例并随访既往患者。我们也希望未来能和更多的国内同行合作。

除了二型糖尿病，妊娠期糖尿病也引起了越来越多的关注。妊娠期糖尿病是妊娠期的主要并发症，严重影响孕妇及其后代的短期和长期健康。

从全球来看，妊娠糖尿病的患病率在各大洲之间差异很大。即使是同一个国家，比如中国，地区之间的差异也是非常大的。最近的一项荟萃分析报告称，中国每七名孕妇中就有一名可能受到妊娠期糖尿病的影响。

2017年起，我们课题组与成都双流妇幼保健院合作，建立同济双流出生队列，从孕早期开始持续纳入孕妇。在孕早期、孕中期、孕晚期、分娩期和产后，进行了详细的问卷调查和生物样本收集。迄今为止，我们已经纳入了7300多名孕妇。

在此基础上，我们建立了妊娠期糖尿病的巢式病例对照研究，特别是利用孕早期的生物样本，开展了包括基因组学、DNA甲基化、蛋白质生物标志物、肠道微生物组、代谢组学、营养标志物和环境污染相关指标在内的深入检测工作。

目前，我们也有很多新颖的发现，我们非常期待与中国其他出生队列进一步合作，相互验证结果，增加结果的可靠性。

除了上述关于二型糖尿病和妊娠期糖尿病的工作，我们的研究小组还涉及生命的早期和晚期。

比如和湖北省人类精子库合作，设立男性生殖健康队列，招募前来捐精的普通男性。在三个多月的时间里，我们进行了问卷调查和反复采样，包括血液样本、尿液、精液和粪便样本，进行了大规模的实验室检测，包括环境暴露组学、营养标志物、代谢组学、肠道微生物组、DNA甲基化等。

例如，我们发现睡眠持续时间和质量、体力活动和休息时间以及握力都与精液质量有关。一些环境污染标志物，如重金属、氯化消毒副产物等，也与精液质量下降有关。我们还在分析其他一些数据。

回国前，我在新加坡国立大学当教员。我的团队在新加坡的一项中国健康研究中进行了第三次随访，该研究始于1993年。超过17，000名老年人被纳入其中，并测量了详细的老龄化指标。

从1993年到1998年的基线，这项研究中包括的人口年龄范围从45岁到74岁，从中年到中年。2014-2016年，第三次随访时，年龄在61-96岁之间。

我们最新的工作集中在健康老龄化的研究上。根据国际最高标准，我们用七个指标来定义健康老龄化。只有当一个个体满足了所有这七个指标，才会被定义为健康老龄化。

我们深入分析了他从1993年到1998年，每个人45岁到74岁的生活方式评分和饮食模式的关系，以及20年后他的健康老龄化。如图所示，中年时期健康的生活方式，包括健康的饮食习惯，显著增加了老年健康衰老的可能性。

这些结果为我国老年人口健康的早期预防和干预提供了科学依据。

因此，我们认为全生命周期系统流行病学的研究可以为重大慢性病的预防和控制提供更多的科学依据。干预越早，健康受益越大。

而最基本的预防措施，比如通过制定政策改变人们的风俗习惯、社会环境和生活环境，可以从根本上改变行为模式，减少危险因素的发生，从而减少疾病的发生及其带来的沉重的社会经济负担。

每个人都是自己健康的第一责任人，但也需要指出的是，国家和政府在国民健康中也发挥着不可替代的重要作用。我想这也是我们国家制定“健康中国2030”国家战略的使命。

最后，我要感谢华中科技大学公共卫生学院的支持，感谢课题组所有成员的辛勤工作，感谢我在新加坡攻读博士、博士后和工作期间的导师和同事，感谢所有资助他们的基金，感谢所有参与我们研究队列的参与者和工作人员的无私奉献。

流行病学研究是人群研究，一定会对人的健康有好处。

谢谢大家！

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